【药物快讯】2017年第8期

发布者:徐春发布时间:2017-12-01浏览次数:10

【药物快讯】2017年第8



一、抗肿瘤药物

201784日,FDA批准Vyxeos用于治疗两种类型的急性髓细胞性白血病(AML

 FDA批准了Jazz Pharmaceuticals公司的药物Vyxeos(阿糖孢苷/柔红霉素,44 mg/100 mg)脂质体注射剂用于治疗成人新确诊的治疗相关性AMLt-AML)和伴骨髓增生异常相关性AMLAML-MRC)。该药将在一周内在美国上市销售。此次批准使用了优先审查资格,主要基于一项关键的III期临床试验,比较了Vyxeos和柔红霉素及阿糖胞苷“7+3”方案对309 60-75岁的t-AMLAML-MRC患者用药的安全性和有效性。在首要临床终点总生存期方面,Vyxeos治疗组的9.6个月优于“7+3”方案治疗组的5.9个月。同时,在总客观缓解率方面也显示出统计学的显著优势(38% vs 26%)。30天内的全因死亡率,Vyxeos组为6%,相比之下对照组为11%。在治疗期间或无疾病进展的治疗前30天内,两组各有6%的患者发生了致命性的不良反应;在治疗的前60天,Vyxeos组中有14%的患者死亡,而“7+3”方案组有21%。此外,Vyxeos治疗组和“7+3”方案组的造血干细胞移植比例分别为34%25%。该临床研究中最常见的副作用(发生率≥25%)包括出血事件,发热,皮疹,水肿,恶心,口腔或喉咙溃疡,腹泻,便秘,肌肉疼痛,疲劳,胃痛,呼吸困难,头痛,咳嗽,食欲下降,心律不齐,肺炎,血液感染,寒战,睡眠紊乱和呕吐。Vyxeos在美国还获得了孤儿药和突破性疗法认定。(Jazz Pharmaceuticals新闻稿;FDA新闻稿)。

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上图为柔红霉素(Daunorubicin)结构

上图为阿糖孢苷(Cytarabine)结构

201782日,FDA批准Idhifa用于治疗带有IDH2突变的复发性难治性急性髓性白血病

 Celgene公司与 Agios Pharmaceuticals公司宣布新药Idhifaenasidenib)已获得FDA的批准用于治疗带有异柠檬酸脱氢酶2IDH2)突变的成人复发性/难治性急性髓细胞性白血病(R/R AML)。Idhifa是一个靶向IDH2酶的口服抑制剂,是第一个也是目前唯一获批的治疗带有IDH2突变的 R/R AML药物,这一突变在AML患者中约占8%-19%。此次获批参考了一项开放标签的单臂多中心临床试验AG221-C-001ClinicalTrials.gov编号NCT01915498)。同时,雅培公司的实时IDH2诊断试剂盒也获得FDA的批准,用于对AML患者进行IDH2检测来指导Idhifa的用药。(CelgeneAgios Pharmaceuticals 公司新闻稿;FDA新闻稿)。

图为Enasidenib结构

201781日,Nerlynx在美国上市

 Puma Biotechnology公司宣布Nerlynx neratinib片剂)开始在美国上架销售。Nerlynx上个月被FDA批准用于HER2 过表达的早期乳腺癌患者在使用曲妥珠单抗(Trastuzumab)后的延长辅助治疗。(参见2017718日的汤森路透药物快讯)。该药目前已提交欧盟并正在评审过程中。(Puma Biotechnology公司新闻稿)。

图为Neratinib结构

二、抗肿瘤免疫疗法

2017831日,FDA 批准CAR-T细胞疗法Kymriah用于治疗儿童及成人的B细胞前体急性淋巴细胞白血病

 FDA 批准了诺华公司的Kymriah静脉注射剂(tisagenlecleucelCTL-019),第一个嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T),用于治疗儿童及成人(25岁或以下)的难治或出现二次及以上复发的B细胞前体急性淋巴细胞白血病。Kymriah是一种利用患者自身的T细胞对抗肿瘤细胞的新型一次性免疫疗法,是FDA首个批准的基于基因转移的治疗方法。该疗法通过FDA的优先评审获批,并在一项名为ELIANA的开放标签的多中心单臂II期临床试验证明了其安全性和疗效,这项诺华赞助的全球性的儿科研究共有包含美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和日本在内的25个中心参与(ClinicalTrials.gov编号NCT02435849)。研究中共有68名患者入组,其中63名可评估疗效。结果显示,83%Kymriah受试者(52/63)达到了完全缓解或治疗3个月内血细胞计数尚未完全恢复的完全缓解。此外,完全缓解的患者均没有发现最小疾病残留;中位缓解时间尚无法统计。ELIANA试验中最常见的(> 20%)不良反应主要为细胞因子释放综合征(CRS)、低甘油酸血症、感染病原菌、发热、食欲减退、头痛、脑病、低血压、出血、心动过速、恶心、腹泻、呕吐、病毒感染性疾病、缺氧、疲劳、急性肾损伤、精神错乱。其中49%的受试者出现了3度到4度的细胞因子释放综合征。在8周的治疗期内,18%的受试者出现了3度到4度的神经系统事件,但没有发生脑水肿事件。最常见的神经系统事件是脑病(34%)、头痛(37%)、精神错乱(21%)、焦虑(13%)和震颤(9%)。由于Kymriah可能带来的细胞因子风暴和神经系统事件等副作用,FDAKymriah批准了风险评估和缓解策略。Kymriah的说明书中推荐使用tocilizumabActemra)来治疗由其引起的细胞因子释放综合征(FDA近日批准了药物tocilizumab的这一适应症,参见2017831日的汤森路透药物快讯)。为了进一步评价该疗法的长期安全性,诺华被要求继续进行上市后的相关研究。Kymriah是诺华在2012年与宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的合作研究成果。Kymriah利用赛默飞世尔科技的细胞治疗系统CD3/CD28磁珠进行T细胞的体外分离、激活与扩增。诺华将计划在今年晚些时候在美国和欧洲为KymriahFDAEMA 申请新的适应症,包括用于治疗成人患者的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。此外,诺华预计明年将会在美国和欧盟以外的区域提交上市申请。(诺华公司新闻稿;FDA新闻稿)。

三、心血管系统疾病

2017828日,Actemra在日本获批新适应症,用于大动脉炎和巨细胞性动脉炎

日本中外制药株式会社宣布日本厚生省批准了旗下药物Actemratocilizumab162 mg的皮下注射剂和皮下自动注射器上市,用以治疗对现有疗法效果不佳的大动脉炎和巨细胞性动脉炎。此次获批是基于两项III期临床实验,包括在日本进行的针对大动脉炎患者的临床研究MRA632JP和由罗氏公司进行的针对巨细胞性动脉炎患者的临床研究WA28119ClinicalTrials.gov编号NCT01791153)。厚生省2014授予了Actemra孤儿药认证,用于治疗包括大动脉炎和巨细胞性动脉炎在内的大血管血管炎。(中外制药株式会社新闻稿)。

四、免疫调节剂

2017831日,FDA批准Actemra用于治疗CAR-T疗法引发的细胞因子释放综合征

罗氏旗下的基因泰克公司宣布FDA批准了Actemratocilizumab)静脉注射剂用于治疗2岁以上患者由CAR-T疗法引发的严重或危及生命的细胞因子释放综合征(CRS)。该药的获批经过了优先评审通道,通过对CAR-T细胞疗法的临床试验数据的回顾性分析,评估了Actemra治疗CRS的疗效。共有45名使用或未使用高剂量皮质类固醇的严重或危及生命的CRS儿童和成人患者接受了Actemra的临床研究。其中31名患者(69%)表现出了药物应答,即在Actemra首次用药的14天内进行不多于两剂的Actemra治疗后(除Actemra和皮质类固醇之外没有使用其他药物)CRS症状得到缓解。目前没有与Actemra相关的不良反应报告。另一项包括15名由CAR-T疗法引发的CRS患者的研究证实了独立使用Actemra可在14天内 缓解CRS症状。(基因泰克公司新闻稿)。

201783日,FDA批准依鲁替尼用于成人慢性移植物抗宿主病

 FDA批准依鲁替尼Imbruvicaibrutinib)用于经过一线或多线治疗失败的成人慢性移植物抗宿主病(cGvHD)。依鲁替尼是一个首创的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,由强生与艾伯维旗下的Pharmacyclics公司合作开发,它是FDA第一且唯一批准的成人cGvHD治疗药物。此次获批依据了一项开放标签的多中心单臂临床IB/II期研究PCYC-1129ClinicalTrials.gov编号NCT02195869),在42名经过一线治疗失败后需要继续治疗的患者中评估了该药的安全性和疗效。在受试的造血干细胞移植人群中最常见的恶性肿瘤是急性淋巴细胞白血病(ALL),急性髓细胞性白血病(AML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。受试者的cGVHD确诊后中位时间为14个月,前期进行cGVHD治疗的中位次数是2次,60%受试者的Karnofsky打分=< 80。大部分受试者(88%)的身体中有至少2处器官出现了cGVHD症状,主要存在于口腔,皮肤和消化道。52%的受试者曾使用其他形式治疗,如皮质类固醇。在该临床研究中,总客观缓解率为67%,其中21%为完全缓解,45%为部分缓解,有48%的客观缓解可持续20周以上,自开始出现应答到最佳缓解阶段的中位时间为12.3周,且所有发生症状的器官都可以被治疗缓解。临床中常见副作用有疲劳、瘀伤、腹泻、血小板水平降低、口腔炎、肌肉痉挛、恶心、出血、贫血和肺部感染,其中一名患者发生了3级房颤。24%的受试者由于副作用终止了治疗,另有26%由于副作用而降低了剂量,造成治疗终止的主要副作用是疲劳和肺部感染。另一项有安慰剂对照的双盲临床III期试验已经于201610月开始,正在评价依鲁替尼搭配皮质类固醇与安慰剂搭配皮质类固醇在新发的中度至重度cGvHD中的治疗效果。(强生公司新闻稿)。

图为依鲁替尼(Ibrutinib)结构

九、抗感染药物

2017822日,治疗慢性HCV的药物Mavyret在美国上市销售

艾伯维公司最近获批的抗慢性HCV药物Mavyretglecaprevir/pibrentasvir)口服片剂目前已开始通过Diplomat Pharmacy在美国销售。Mavyret可适用于治疗所全部1-6种基因型的HCV病毒感染且不论有无肝硬化或补偿性肝硬化。该药是首个被批准的仅需8周疗程且适用于未接受过治疗的成人患者所有基因型HCV感染的疗法。Mavyret还可用于基因型为I型且曾接受过NS5ANS3/4A其中一种蛋白酶抑制剂疗法的HCV患者。(Diplomat Pharmacy新闻稿)。

201784日,具有体内活性的新型肽类化合物有望用于治疗寨卡病毒感染

来自复旦大学的研究人员和合作单位发表了一个新颖的肽类化合物Z2,这个由寨卡病毒(ZIKV)封装核心蛋白衍化而来的多肽在体外实验室表现出了对寨卡病毒和其他黄病毒感染的抑制作用。化合物Z2可以剂量依赖的对ZIKV病毒株SZ01产生抑制活性,其在BHK21细胞中的IC501.75 mM,在Vero细胞中的IC503.69 mM;而Z2序列重排的阴性对照多肽Z2-scr则没有显示出病毒抑制活性。研究证实了Z2可以与ZIKV病毒的表面蛋白发生作用,阻断了病毒与宿主细胞膜的整合。此外,研究表明Z2可以穿透胎盘屏障进入胚胎组织中但不会对怀孕小鼠造成安全性影响。怀孕C57BL/6小鼠的体内实验显示,无论病毒感染是否已近进入胚胎,Z2都可以将ZIKV病毒灭活并降低小鼠胚胎的感染几率,同时能减少病毒在怀孕母鼠体内向胚胎的传播。另外,腹腔内注射Z2能够保护I型或I/II型的干扰素受体缺陷的小鼠免受寨卡病毒的致命感染。上述发现表明化合物Z2有潜力被开发成新型的抗病毒药物用来对抗寨卡病毒对高危人群,尤其是孕妇的感染威胁。(Yu, Y. et al. Nat Commun 2017, 8: 15672)。

图为Z2结构

十、内分泌系统疾病

2017822日,FDA批准Duzallo用于治疗痛风患者的高尿酸血症

 FDA批准了新药Duzallolesinurad/allopurinol)每日一次的口服制剂用于治疗单独使用别嘌呤醇(allopurinol)不能达到目标血清尿酸(sUA)水平的痛风患者的高尿酸血症。Ironwood公司预计该药物会于2017年四季度初上市。该药是首个将别嘌呤醇与最新批准的药物lesinuradZurampic)相结合的疗法。FDA此次对Duzallo批准参考了药物ZurampicNDA申请,并评估了固定剂量的lesinurad与别嘌呤醇组合与单独使用这两种药物的生物等效性临床研究。该药的安全性和疗效在两项III期临床试验CLEAR 1(患者数402名)和CLEAR 2(患者数410名)中被证实(ClinicalTrials.gov编号NCT01510158NCT01493531,由ZurampicNDA申请支持)。在这些研究中,对于单独使用别嘌呤醇不能达到目标sUA的痛风患者,使用Duzallo后可在第6个月使达标的患者数量增加近一倍,这些患者在第1个月sUA水平降到6 mg/dL以下并可以维持达12个月之久。Duzallo带有一个可能引发急性肾功能衰竭的黑框警告。Duzallo的新药上市申请由Ardea Biosciences提交,Ironwood则拥有该药美国市场的商业权利。(Ironwood Pharmaceuticals新闻稿)。

上图为别嘌呤醇(Allopurinol)结构

上图为Lesinurad sodium结构

十一、肌肉骨骼和结缔组织疾病

2017825日,欧盟批准了阿达木单抗的生物类似药Imraldi

欧盟批准了三星BioepisImraldiSB-5)作为阿达木单抗(Humira)的生物类似药上市。三星Bioepis是由三星生物和百健(Biogen)合资成立的生物药公司,此次Imraldi获批的适应症包括风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、中轴型脊柱炎、银屑病性关节炎、银屑病、小儿血板块银屑病、化脓性汗腺炎、克罗恩病、小儿克罗恩病、溃疡性结肠炎和葡萄膜炎。该药的批准基于ImraldiHumira在临床前和临床研究数据的对比。其中临床研究包括两个头对头的临床试验,分别是针对ImraldiHumira的药代动力学和生物等效性在健康志愿者中进行的I期临床试验;和一项52周的随机双盲多中心的对比ImraldiHumira疗效与安全等效性的III期临床试验,入组的是经过甲氨蝶呤治疗后仍有中度到重度风湿性关节炎的患者。III期临床的首要终点为治疗第24周时的美国风湿病协会ACR20评分与Humira相当(Imraldi72.5%对比Humira72.0%)。在治疗的24周到52周之间,有125名受试者从Humira组转入Imraldi组,他们用药的疗效、安全性和免疫原性检测结果与仍在Humira组和Imraldi组的受试者均保持相当。(Samsung Bioepis公司新闻稿;百健公司新闻稿)。

十二、神经系统疾病

2017822日,安进公司的环丙烷并噁嗪类BACE1抑制剂有望用于治疗AD

安进公司日前发表了一类环丙烷并噁嗪类beta-分泌酶1BACE1)抑制剂用于治疗阿尔兹海默症的临床前研究结果。苗头化合物AMG-8818BACE1的抑制活性为IC50 < 30 nM,同时具有低外排率(< 3)。研究人员利用高度立体选择性的亲核加成反应构建了3个连续的手性中心,完成了对苗头化合物的衍生物合成和结构优化。经过hit-to-lead的优化后,其中一个临床前候选化合物AMG-978在细胞功能实验中的BAC1抑制活性IC50提高到了27 nMAMG-978已申请专利保护(WO 2014138484)。(Minatti, A. 254th Am ChemSoc (ACS) Natl Meet (Aug 20-24, Washington, D.C.) 2017, Abst ORGN 6)。

201787日,赛诺菲的蛋白激酶R抑制剂SAR-489883有望用于治疗AD

赛诺菲的科学家正在努力寻找高活性和选择性的蛋白激酶RPKR)抑制剂,因为有证据显示PKR信号通路与阿尔兹海默症相关。在小鼠给予脑室内注射beta-分泌酶低聚物后,使用口服化合物SAR-489883治疗两周,由Morris水迷宫测试发现化合物可以剂量依赖的减轻认知障碍。体内实验数据表明化合物可以引起突触蛋白缺陷的修复(PSD-95SNAP-25和突触素)和白细胞介素-1的减少。给予APOE4基因替换的小鼠每日口服化合物2次持续1周,由Barnes测试发现其学习能力和长期记忆的缺陷得到了恢复。化合物SAR-489883可以剂量依赖的抑制大脑内的PKR活性。上述发现表明PKR抑制剂有望用于治疗阿尔兹海默症。(Ibghi, D. et al. Alzheimer's AssocIntConf (AAIC) (July 16-20, London) 2017, Abst P3-056)。

201782日,Suven公司的M1受体调节剂在动物模型中没有胆碱能副作用

 Suven Life Sciences公司开发的一类乙酰胆碱M1受体的正向变构调节剂有望用于治疗阿尔兹海默症。先导化合物SUVN-I-6107显示了对乙酰胆碱M1受体的高活性(EC50 = 392 nM)和选择性(对M2-M5受体和hERG受体没有抑制活性)。化合物在大鼠和人的肝微粒体中具有良好的稳定性,对CYP450有微弱活性,大鼠口服生物利用度为67%,且可进入大脑组织。化合物被证明可在新物体认知测试中改善由时间延迟或东茛菪碱诱导的认知功能障碍。SUVN-I-6107在狗体内没有产生胆碱能副作用;大鼠300 mg/kg7天急性毒性显示安全性可耐受。化合物的GLP毒性试验正在计划中。(Jayarajan, P. et al. Alzheimer's AssocIntConf (AAIC) (July 16-20, London) 2017, Abst P1-079)。

十三、精神类疾病

2017824日,强生公司的选择性Ox1R受体拮抗剂成为抗焦虑药候选药物

食欲素受体Ox1ROx2R与睡眠控制、进食、上瘾、激励、情绪、恐慌、焦虑和压力的调控相关。Ox1ROx2R的双重抑制剂,如suvorexant被发现可以促进睡眠(通过抑制唤醒)。研究表明这类治疗作用实际上是由于Ox2R的单独拮抗,而对Ox1R的拮抗没有贡献。上述结论以及Ox1ROx2R是选择性的分布在特定的大脑区域的事实表明它们可能调控着不同的行为。近日,来自强生公司的研究人员发现了选择性的Ox1R拮抗剂用来探索这一受体的功能和特性。化合物JNJ-54717793是第一个作为候选化合物的选择性Ox1R拮抗剂。该化合物由一个对Ox1R具有6倍选择性的外消旋先导化合物优化而来,通过对氮杂环上的结构优化可以提高选择性。排除了对雌激素受体选择性很差的分子后,研究人员确定了化合物[3--2-(嘧啶-2-)苯基][(1S,2R,4R)-2-[[5-(三氟甲基) 吡嗪-2-]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1] 庚烷-7-]甲酮作为受体选择性最好的候选化合物,它对人源Ox1R的亲和力Ki16nm,对人源Ox2R的亲和力Ki700nm。在Ox2R基因敲除的小鼠体内进行的靶点研究中,JNJ-54717793显著性的中断了快速眼动睡眠时间,并能够在CO2诱导的恐慌模型中减弱恐慌行为。该化合物具备口服生物利用度和良好的药代动力学性质。初步的人体药代动力学和剂量研究数据表明该化合物的剂量将介于50320 mg之间。化合物JNJ-54717793已申请专利保护(WO 2014159591)。(Shireman, B. et al. 254th Am ChemSoc (ACS) Natl Meet (Aug 20-24, Washington, D.C.) 2017, Abst MEDI 211)。


转载自:科睿唯安生命科学与制药(微信公众号)