【药物快讯】2017年第5期

发布者:徐春发布时间:2017-10-19浏览次数:10

【药物快讯】2017年第5



一、抗肿瘤药物

2017529日,FDA批准Zykadia用于ALK阳性的一线转移性非小细胞肺癌的扩大治疗

美国FDA批准扩大使用ZykadiaCeritinib)用于治疗一线转移性非小细胞肺癌(NSCLC),适用病人为通过FDA批准的检测方法确认的ALK阳性患者。Zykadia2014年首次获得加速批准用于疾病进展或对crizotinib

耐受的ALK阳性的转移性NSCLC的患者治疗(参见汤森路透药物快讯2014430日)。20171月,FDA授予了Zykadia突破性疗法认定,用于一线治疗ALK阳性的脑部转移性NSCLC患者,并向ALK阳性转移性NSCLC一线治疗颁发了优先审评资格(参见汤森路透药物快讯2017223日)。Zykadia的一线疗法获批是基于一项名为ASCEND-4的全球范围的开放标签的随机多中心III期临床试验的结果(ClinicalTrials.gov编号NCT01828099)。研究表明,Zykadia组患者的中位无进展生存期(PFS)为16.6个月,显著优于使用标准培美曲塞-铂化疗方案后维持治疗患者的8.1个月。Zykadia组脑转移患者的总体颅内缓解率为57%,优于化疗患者的22%。Zykadia组的全身总体缓解率为73%。FDA同时批准了用于检测ALK基因重组的方法来帮助判断患者最合适的治疗方案。(诺华公司新闻稿)

图为Ceritinib结构

2017525日,Mundipharma公司的药物Mundesine在日本上市

Mundipharma公司宣布旗下药物Mundesineforodesine hydrochloride100mg胶囊)已经在日本上市。Mundesine是一个嘌呤-核苷磷酸化酶抑制剂,日本于20173月首次批准其对复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤的治疗。自上世纪90年代初的标准一线疗法以来,非霍奇金淋巴瘤患者的治疗选择尚未取得进展。Mundesine作为单一的口服疗法预计将减少患者的负担。Forodesine hydrochloride是由BioCryst Pharmaceuticals开发的小分子化合物,在2008年被认定为孤儿药。(Mundipharma公司新闻稿)。

图为Forodesine hydrochloride结构。

2017515日,Alunbrig在美国开始接受订单

McKesson Specialty Health公司宣布Alunbrigbrigatinib)日前开始由旗下药房在美国销售。Alunbrig是一个近期刚刚被FDA批准的,用于治疗疾病进展或对crizotinib

耐受患者的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌的小分子口服药(参见汤森路透药物快讯201752日)。Brigatinib由武田制药的全资子公司Ariad Pharmaceuticals生产(McKesson Specialty Health公司新闻稿)。

图为Brigatinib结构

2017510日,FDA批准了 KisqaliFemara的组合制剂

FDA宣布批准了诺华制药的Kisqali-Femara组合制剂(ribociclib片剂+letrozole片剂)用于绝经后女性激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)晚期或转移性乳腺癌的治疗。依据这一批准,医生今后可以灵活的开具含Kisqali的组合处方或Kisqali与任意芳香酶抑制剂的搭配处方。此次获批的组合制剂有3种规格:分别为ribociclib 600 mg + letrozole 2.5 mgribociclib 400 mg + letrozole 2.5 mgribociclib 200 mg + letrozole 2.5 mg,并将于本月晚些时候上市销售。Kisqali在今年3月被批准和芳香酶抑制剂联合用药用于治疗(HR+/HER2-)晚期或转移性乳腺癌(参见汤森路透药物快讯2017314日)。Femara是一种已被批准的用于绝经后妇女HR+或未知的晚期乳腺癌治疗的芳香酶抑制剂。(诺华公司新闻稿)。

上图为Letrozole结构

上图为Ribociclib结构

201754日,Rydapt在美国开始销售

McKesson Specialty Health公司的抗肿瘤药品服务公司Biologics宣布诺华公司的药物Rydaptmidostaurin)日前开始在美国国内接受订购。Rydapt近日刚被FDA批准用于新确诊的急性髓系白血病(AML)成年患者的治疗,这些患者需要利用FDA批准的检测方法确认FLT3突变阳性,同时联合标准的阿糖胞苷和道诺霉素疗法和阿糖胞苷巩固疗法(参见汤森路透药物快讯201752日)。Rydapt还被批准用于治疗侵袭性全身性肥大细胞症,系统性肥大细胞症与血液学肿瘤或肥大细胞白血病(McKesson Specialty Health公司新闻稿)。

图为Midostaurin

201752日,FDA批准Rydapt 用于治疗新确诊的带有FLT3突变的急性髓系白血病

FDA批准了诺华制药的Rydapt midostaurin)用于新确诊的带有FLT3突变的急性髓系白血病,并与化学疗法联合用药,即联合标准的阿糖胞苷和道诺霉素疗法和阿糖胞苷巩固疗法。FDA同时批准了Invivoscribe Technologies公司的伴随诊断试剂盒LeukoStrat CDx FLT3用于测定患者的FLT3突变。该药的疗效与安全性评价数据来源于一项有717名新确诊患者参与的随机临床试验(ClinicalTrials.gov编号NCT00651261)。在该研究中,接受midostaurin与化疗联合用药的患者的生存期优于仅接受化疗的患者,尽管其平均存活率目前还不能准确统计。同时,接受联合用药的患者由于没有出现特定的并发症而参与该研究的时间更长(中位数8.2个月),单纯化疗的患者由于在60天内出现疾病恶化或死亡,参与该研究的中位时间仅为3个月。Midostaurin的常见副作用包括:发热性中性粒细胞减少,恶心,粘膜炎,呕吐,头痛,瘀伤,肌肉骨骼疼痛,出血,与医疗器械相关的感染,高血糖和上呼吸道感染。Rydapt也被批准用于成人罕见血液疾病如侵袭性全身性肥大细胞症,系统性肥大细胞症与血液学肿瘤或肥大细胞白血病。此次获批是依据两项开放标签的单臂多中心临床试验(ClinicalTrials.gov编号NCT00782067NCT00233454)。Rydapt的疗效是建立在确认完全缓解的基础上,加上六个疗程标准治疗的不完全缓解(89名患者)。分析表明整体响应率为21%。其疗效也经由2013 IWG-MRT-ECNM共识标准进行了事后分析(115名患者),其完全或部分缓解率为17%midostaurin最常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、水肿、肌肉骨骼疼痛、腹痛、乏力、上呼吸道感染、便秘、发热、头痛、呼吸困难。FDA 授予了该上市申请优先审评资格、快速通道审评资格(用于肥大细胞增多症)及突破性疗法资格(用于急性髓系白血病)。(FDA新闻稿,诺华公司新闻稿)。

图为Midostaurin结构

201752日,FDA加速批准了Alunbrig用于治疗ALK阳性突变的非小细胞肺癌

武田制药的子公司Ariad Pharmaceuticals的新药Alunbrigbrigatinib)获得了FDA的批准,用于治疗疾病进展或对crizotinib

耐受患者的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌。此次获批是基于一项非对照的开放标签的双臂临床IIALTA试验(ClinicalTrials.gov编号NCT02094573)。用药组患者在接受推荐剂量每天90mg持续7天后再使用每天180mg的剂量,其中54%的患者获得了经调查认定的客观应答,中位答应时间为独立评审委员会评估的13.8个月和研究者评估的11.1个月。此外,在推荐剂量方案下的脑转移可测量的患者中,67%18例)获得经证实的颅内客观应答。在23例发生颅内应答的患者中,78%来自90mg剂量组且其中的68%获得了持续4个月以上的持续缓解。主要的副作用(发生率超过25%)主要有:恶心,腹泻,疲劳,咳嗽和头痛。最常见的严重不良反应是肺炎和间质性肺病和肺炎。8例患者(3.7%)发生致死性不良反应,包括肺炎(2例)、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿路脓毒血症(各1例)。在欧洲,该药的上市申请已在今年2月提交至EMA(参见汤森路透药物快讯201727日)。(武田公司新闻稿)。

图为Brigatinib结构

二、抗肿瘤免疫疗法

2017524日,FDA加速批准了Keytruda的新适应症并会对后续适应症申请进行优先评审

FDA加速批准了Merck 公司的Keytrudapembrolizumab)对成人和儿科患者的不可切除或转移性实体瘤的治疗,其肿瘤中含有微卫星高不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的生物标志物。这一指标涵盖了在先前治疗后取得进展的实体瘤患者,和没有令人满意的替代治疗方案的患者以及在接受过某些化疗药物如氟胞嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后病情有所改善结直肠癌的患者人群。这是FDA首次批准基于共同生物标志物的癌症治疗,而不受肿瘤起源身体哪个部位的限制。为了验证Keytruda治疗携带MSI-H或者dMMR实体瘤患者的有效性和安全性,研究团队开展了5项单臂临床试验,共招募了149名癌症患者,涉及15种肿瘤类型。其中,最常见的癌症是结直肠癌、子宫内膜癌和其它消化道癌症。Pembrolizumab的主要临床终点为总缓解率和持续应答时间。在全部149名患者中,39.6%发生了完全或部分的应答,其中的78%持续应答时间超过了6个月。在另一个报道中,FDA还接受了Keytruda的一项补充申请,用于已经接受了两线或更多的化疗的复发或晚期胃食管结腺癌的治疗,并授予了Keytruda2017922日到期的优先评审权。该项申请基于了一项名为KEYNOTE-059的临床II期试验的第一阶段结果,该项研究评估了pembrolizumab对已经接受两线或更多的化疗的复发或晚期胃食管结腺癌的重度预治疗患者的疗效(ClinicalTrials.gov编号NCT02335411)。该研究的数据将于下月对外公布。(Merck公司新闻稿;FDA新闻稿)。

2017524日,Imfinzi在美国上市销售

阿斯利康公司的Imfinzidurvalumab)已经在美国上市销售。McKesson Specialty Health公司作为被选定的经销商负责该药的分销。FDA在在早些时候批准了Imfinzi用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌患者。这些患者在先前的铂类化疗中或化疗后病情依旧出现进展,或在接受辅助或新辅助铂类化疗的12个月内疾病出现进展(参见汤森路透药物快讯201752日)。(McKesson Specialty Health公司新闻稿)。

2017519日,FDA批准Keytruda用于局部晚期或转移性尿路上皮癌特定患者的治疗

FDA批准了默克公司的Keytrudapembrolizumab)两项新的疗法用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。一线治疗方面:用于不适合含顺铂化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者,该适应症是基于肿瘤缓解率和缓解持续时间加速批准;二线治疗方面:用于接受含铂化疗期间或化疗后病情进展、或接受含铂化疗新辅助治疗或辅助治疗12个月内病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。上述一线治疗的获批是基于一项多中心、开放标签、有370例患者参与的单组II期临床研究KEYNOTE-052的数据(ClinicalTrials.gov编号NCT02335424)。数据显示,Keytruda用于一线治疗的客观缓解率为29%,其中缓解率为7%,部分缓解率为22%。持续缓解时间尚未达到,范围从超过1.4个月至超过17.8个月,中位随访时间为7.8个月。该研究中Keytruda停药率为11%。最常见的不良反应包括疲劳(38%)、骨骼肌疼痛(24%)、胃口下降(22%)、便秘(21%)、皮疹(21)和腹泻(20%)。18例患者(5%)死于疾病进展以外的原因。5例(占比1.4%)因发生败血症死亡,3例(占比0.8%)因发生肺炎死亡。22%的患者因不良反应导致治疗中断。严重不良反应发生率为42%。二线治疗的获批是基于一项名为KEYNOTE-045的多中心、随机、主动控制的III期临床研究数据(ClinicalTrials.gov编号NCT02256436)患者为既往接受含铂化疗后病情进展或复发的转移性或局部晚期、不可切除性尿路上皮癌患者。数据显示,Keytruda在总生存期方面相比于化疗药物(紫杉醇,多西紫杉醇和长春氟宁)表现优越。与化疗相比,Keytruda使死亡风险降低了27%Keytruda治疗组发生155次事件(57%),化疗组发生179次事件(66%)。Keytruda治疗组中位总生存期为10.3个月,对比化疗组中位总生存期为7.4个月。201610月,独立数据监测委员会(DMC)建议该研究提前终止,委员会认为Keytruda已达到了OS的优越性。而Keytruda与化疗药物的无进展生存期对比并没有显著性差异。Keytruda治疗组发生218次事件(81%),化疗组发生219次事件(81%)。Keytruda中位无进展生存期为2.1个月,而疗组为3.3个月。客观缓解率方面,与化疗组相比,Keytruda表现出显著提高。Keytruda治疗组客观缓解率为21%(完全缓解率7%,部分缓解率为14%);化疗组客观缓解率为11%(完全缓解率3%,部分缓解率8%)。缓解持续时间方面,中位随访9.0个月的数据显示,Keytruda治疗组尚未达到(范围从1.6个月以上至15.6个月以上);化疗组中位为4.3个月(1.4个月以上至15.4个月以上)。安全性方面,Keytruda治疗组因不良反应导致的停药率为8%。导致永久停药的最常见不良反应为肺炎(1.9%)。治疗中断率为20%。与化疗组相比,Keytruda治疗组最常见的不良反应为:疲劳(38% vs 56%),肌肉骨骼疼痛(32% vs 27%),皮肤瘙痒(23% vs 6%)、食欲下降(21% vs 21%),恶心(21% vs 29%)和皮疹(20% vs 13%)。Keytruda治疗组严重不良反应发生率为39%,最常见的为尿路感染、肺炎、贫血、局限性肺炎。(Merck公司新闻稿)。

2017511日,欧盟批准dinutuximab beta用于治疗高危神经母细胞瘤

EUSA Pharma公司宣布欧盟批准了旗下药物dinutuximab beta用于治疗高危神经母细胞瘤。Dinutuximab是目前欧盟唯一批准的anti-GD2单克隆抗体,EUSA Pharma计划立即开始在欧洲上市销售。Dinutuximab beta最初由Apeiron Biologics开发,并在20173月已经在欧洲通过受监管渠道并在CHMP的意见指导下上市(参见汤森路透药物快讯2017329日),并通过欧盟的加速审批通道批准。Dinutuximab beta已经被作为高危神经母细胞瘤治疗指南的核心要素。该药的上市批准基于了一项超过1000名患者的多中心临床试验的结果。Dinutuximab beta获得了美国孤儿药认证,EUSA计划今年向FDA提交上市申请。该药在欧盟被批准用于12岁及以上的经历过前期化疗诱导且至少发生部分应答的儿童,其次是骨髓移植治疗和干细胞移植以及有复发或难治性神经母细胞瘤病史的患者。对于复发或难治性疾病患者和在一线治疗后没有达到完全反应的患者,dinutuximab beta 需要与白介素 -2联合用药。(EUSA Pharma新闻稿)。

2017510日,FDA批准Bavencio用于治疗晚期尿路上皮癌

默克雪兰诺和辉瑞公司宣布FDA批准了PD-L1抑制剂Bavencioavelumab)用于晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗,这些患者之前接受过铂类化疗或者接受铂类化疗作为新辅助治疗或辅助治疗后的12个月内有疾病进展。Bavencio此前已被FDA通过加速审批通道批准用于治疗患有转移性Merkel细胞癌的成人和12周岁及以上的儿童患者。上述适应症的继续批准或取决于验证性临床试验的疗效。(默克雪兰诺和辉瑞公司新闻稿)。

201752日,FDA加速批准了Imfinzi用于治疗尿路上皮癌

FDA通过加速通道批准了阿斯利康公司的Imfinzidurvalumab)治疗晚期或转移性尿路上皮癌患者,这些患者在先前的铂类化疗中或化疗后病情依旧出现进展,或在接受辅助或新辅助铂类化疗的12个月内疾病出现进展。Durvalumab是一个针对PD-L1的单克隆抗体,此次获批是基于一项名为Study 1108I/II期临床试验(ClinicalTrials.gov编号NCT01693562)。入组患者均为在先前的铂类化疗中或化疗后病情依旧出现进展或在接受辅助或新辅助铂类化疗的12个月内疾病出现进展的患者。数据表明,durvalumab表现出了快速且持续的缓解率,在不考虑PD-L1表达量的前提下,用药组的客观缓解率达到了17%(部分缓解率为14.3%,完全缓解率为2.7%)。而在PD-L1高表达的95名患者中(由Ventana Medical Systems公司的Ventana PD-L1SP263)检测确定)客观缓解率达到了26.3%。对于之前接受后辅助铂类化疗的患者,缓解率为24%9名患者)。作为次要临床终点的中位应答时间为6周。在全部发生应答的31名患者中,14人(45%)的应答时间超过6周;其中5人(16%)超过了12周。患者应监测免疫介导的不良反应,包括肺炎、肝炎、结肠炎、内分泌疾病(包括肾上腺机能不全、垂体炎或I型糖尿病)、肾炎、皮疹、血小板减少症、感染、内分泌相关反应,或胚胎-胎儿毒性。46%的患者出现了严重不良反应,最常见的严重不良反应(发生率>2%)是急性肾损伤(4.9%)、尿路感染(4.4%)、肌肉骨骼痛(4.4%)、肝损伤(3.3%)、全身健康恶化(3.3%)、脓毒症、腹痛和发热(各2.7%)。此外,8名患者(4.4%)经历了5级的心血管疾病反应、身体健康恶化、脓毒症、肠梗阻、肺炎或免疫介导性肝炎。另外三名患者在死亡时正在经历感染和疾病恶化。3.3%的患者由于不良反应停止治疗。Durvalumab目前正在进行用于尿路上皮癌的一线治疗的名为DANUBEIII期临床试验,这项实验将研究Durvalumab单一疗法以及它与tremelimumab联合疗法的疗效。(阿斯利康公司新闻稿)。

三、免疫调节剂

2017523日, Actemra成为FDA批准的治疗巨细胞动脉炎的首个药物

罗氏旗下的基因泰克公司宣布FDA批准了药物Actemratocilizumab)用于皮下注射治疗巨细胞动脉炎成年患者。此次Actemra通过优先评审获批,并成为首个针对这种类型血管炎的治疗方案。一项名为GiACTAIII期临床试验评估了tocilizumab的疗效并支持其通过了审批(ClinicalTrials.gov编号NCT01791153)。这是全球范围内的随机双盲有安慰剂对照的研究,涉及14个国家的251例巨细胞动脉炎患者的研究。结果显示,在最初的6个月联合类固醇(糖皮质激素)治疗中,Actemra能够更有效地维持疗效,该疗法每周一次治疗组的1年缓解率为56%,每两周一次治疗组1年缓解率为53.1%;而安慰剂+6个月类固醇方案组的1年缓解率仅为14%,安慰剂+12个月类固醇方案组的1年缓解率仅为17.6%Actemra带有一个提示严重感染的黑框警告。该批准是Acterma2010年在美国上市以来被FDA授予的第6个适应症批文。(基因泰克新闻稿;FDA新闻稿)。

四、代谢类疾病

201753日,FDA批准Tymlos用于绝经后女性患者的骨质疏松症的治疗

Radius Health宣布FDA 批准了旗下药物TymlosAbaloparatide)用于绝经后女性患者的骨质疏松症的治疗,这些女性有很高的骨折风险,如骨质疏松性骨折的历史,骨折的多种危险因素或对其他可用的骨质疏松疗法

耐受。Tymlos将于下个月在美国上市销售。此次获批是依据了两项分别名为ACTIVE18个月的数据)和ACTIVExtend(前6个月数据)的临床研究数据(ClinicalTrials.gov编号NCT01343004NCT01657162)。数据显示,无论患者年龄大小、绝经时间长短、是否曾骨折、骨矿物密度高低,Abaloparatide都能快速、持久、显著地降低椎体和非椎体骨折风险。Abaloparatide可以减少新发椎体和非椎体骨折的发生率,增加骨矿物密度,并促进骨骼生成。此外,动物研究的结果表明,abaloparatide对椎体和非椎体的骨强度与骨密度的增加有促进作用。 在ACTIVE临床试验中,与安慰剂相比,abaloparatide能降低86%的新发椎体骨折的风险和43%的非椎体骨折风险。此外,新发椎体骨折与非椎体骨折的绝对风险也分别降低了3.6%2.0%。(Radius Health公司新闻稿)。


图为Abaloparatide结构