【药物快讯】2017年第4期

发布者:徐春发布时间:2017-10-19浏览次数:10

【药物快讯】2017年第4



一、抗肿瘤药物

2017428日,FDA批准 Stivarga用于肝细胞癌的二线治疗

FDA通过优先评审途径批准了拜耳制药的Stivarga用于接受抗癌药Nexavarsorafenib,索拉非尼)治疗期间病情进展的肝细胞癌患者的二线治疗。该适应症的批准是基于一项有573例患者参与的名为RESORCE的临床试验(ClinicalTrials.gov编号NCT01774344)。在该研究中,Stivarga显示了对延长患者总生存期的显著性统计学意义,对比安慰剂组的7.8个月,治疗组的中位总生存期为10.6个月,死亡风险显著降低了37%;中位无进展生存期为3.1个月,对比安慰剂仅为1.5个月;总缓解率为11%,对比安慰剂的4%Stivarga还同时被批准用于治疗已经对前期治疗不再有效的结直肠癌和胃肠道间质肿瘤。(拜耳制药新闻稿;FDA新闻稿)。

2017420日,Zejula在美国上市销售

Tesaro公司宣布旗下新药Zejulaniraparib),一种每日口服一次的PARP抑制剂,已经在美国上市销售。FDA上个月批准了Zejula用于经铂类化疗后完全或部分反应的复发性上皮卵巢癌,输卵管或原发性腹膜癌的维持治疗(参见2017328日的汤森路透药物快讯)。美国国家综合癌症网络(NCCN)最近将Zejula收录到卵巢癌的NCCN临床实践指南中(2017年第一版),Zejula将作为铂类药物敏感患者的维持治疗方案,用于经过二线及更多的铂类药物治疗后仍有部分或完全响应的肿瘤患者。(Tesaro公司新闻稿)

图为Niraparib结构

2017410日,IASOtoc已在法国,奥地利和德国上市销售

IASON公司宣布旗下产品IASOtoc(镓-68标记的Edotreotide,依多曲肽),一种用于正电子发射断层扫描的放射性药物,目前已经在法国、德国和奥地利上市销售。该药主要用于神经内分泌肿瘤患者的治疗。IASOtoc在法国的上市申请于201671日批准,在德国和奥地利的上市申请分别于2016127日和9日获批。(IASON公司新闻稿)。

图为Gallium-68edotreotide结构

201745日,X4-136与抗PD-1抗体的联合疗法可以改善小鼠卵巢癌模型的生存率

来自RoswellPark Cancer Institute的研究人员发表了一个新型口服小分子CXCR4抑制剂X4-136的临床前研究数据。他们通过体内试验研究了单独使用X4-136和该化合物与抗PD-1抗体的联合疗法对小鼠卵巢癌模型的肿瘤进展,免疫招募和生存率的影响。研究人员在C57BL/6J小鼠中使用ID8细胞系建立了免疫模型,并在治疗期间进行血液采样,通过流式细胞术对免疫细胞进行分析。结果显示,尽管没有达到统计学上的显著差异,但X4-136治疗组的免疫细胞CD11b+Ly6C+CD11b+Ly6C+CD11b+Ly6G+细胞的比例对比于空白组均得到了提高。这暗示着单核骨髓抑制细胞的增加。而外周血液中的CD8+CD4+T细胞数量没有明显差异。生存率数据表明,单独使用X4-136对肿瘤控制和生存率没有明显改善;单独使用抗PD-1抗体,尽管疗效不显著,但仍在两只小鼠体内表现出了对肿瘤的长期控制。而X4-136与抗PD-1抗体的联合疗法可以显著的改善小鼠的生存率,并在一些小鼠身上显示出对肿瘤的长期控制,该结果与免疫检查点抑制剂在人体卵巢癌临床试验中的数据相似。尽管小鼠模型并不能完全反应人体模型,上述结果还是证明了CXCR4抑制剂X4-136与抗PD-1抗体的联合疗法相比于单一的抗PD-1抗体疗法更有优势。(Starbuck, K. et al. 108th Annu Meet Am Assoc CancerRes (AACR) (April 1-5, Washington, D.C.) 2017, Abst 956)。

201744日,新型PRMT5抑制剂JNJ-64619178在肺癌模型中有效

强生公司发现了一个新型的强效PRMT5选择性抑制剂JNJ-64619178用于肿瘤治疗。JNJ-64619178PRMT5-MEP-50靶点的IC50值为0.14nM,在白血病细胞Z138和肺癌细胞NCI-H441HCC-78NCI-H1048上的IC50值分别为1.050.741.410.85 nMJNJ-64619178PRMT5靶点上为假性不可逆抑制剂。在临床前药代动力学实验中,该化合物显示了良好的口服吸收,在小鼠、大鼠和犬身上具有低清除率,数据暗示其在人体用药可满足低于每日一次的频率。在小鼠肺癌肿瘤移植模型中,该化合物在3mg/kg10 mg/kg的范围可剂量依赖的抑制肿瘤增殖。在老鼠和狗体内超过14天的重复剂量毒理实验揭示了与该靶点相符合的毒性和可逆性的证据。根据以上实验结果,JNJ-64619178有望成为一个临床候选化合物用于单一治疗或与其他药物进行联合治疗。(Brehmer, D. et al. 108thAnnu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 1-5, Washington, D.C.) 2017, AbstDDT02-04)。

图为JNJ-64619178结构

201743日,欧盟批准TafinlarMekinist的联合疗法用于BRAF-V600突变阳性的非小细胞肺癌的治疗

欧盟批准了诺华公司的Tafinlardabrafenibmesylate)与Mekinisttrametinib dimethyl sulfoxide)的联合疗法用于BRAF-V600突变阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。这是欧盟唯一批准的用于该适应症的药物。此项获批依据了一项针对此联合疗法的三组分多中心非随机和开放标签的安全性和有效性临床II期研究,受试者均为IV期的 BRAF V600E 突变 NSCLC患者(其中36人未接受过治疗,57人曾接受过化疗)。该研究的主要临床终点为总客观缓解率。36例首次治疗的患者每天接受150mgTafinlar两次和2mgMekinist每天一次,其总客观缓解率为61.1%。该组受试者中的68%9个月之后疾病仍保持无进展,该组的中位持续缓解时间和无进展生存期由于获批时未达时间而无法统计。在曾接受化疗的受试组中,患者接受相同剂量的药物治疗后的总客观缓解率为66.7%,该组的中位持续缓解时间为9.8个月。该疗法的主要副作用(发生率>20%)为发热、恶心、呕吐、周围水肿、腹泻、干燥皮肤、食欲不振、神经衰弱、发冷、咳嗽、疲劳、皮疹和呼吸困难。FDA2015年授予了TafinlarMekinist联合疗法的突破性疗法认证,并于去年11月对其进行了优先评审。(诺华公司新闻稿)。

上图为Trametinibdimethyl sulfoxide结构

上图为Dabrafenibmesylate结构

201743日,Munipharma制药的Mundesine胶囊在日本获批

Munipharma制药的Mundesine胶囊(forodesine100mg)在日本获批,这是一个嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂,用于治疗复发性或难治性的外周T细胞淋巴瘤。这标志着该产品在全球的首次获批。Mundesine可以抑制T细胞的增殖,在细胞中累积2-脱氧鸟苷三磷酸,并通过抑制PNP进而诱导肿瘤细胞凋亡。该药是第一个用于治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤的口服制剂。Mundipharma正在根据BioCryst制药公司的许可继续开发Mundesine。该药在日本获得了孤儿药认证。(Mundipharma新闻稿)。

图为Forodesine hydrochloride结构

二、抗肿瘤免疫疗法

2017425日,NewLinkGenetics公司合成了indoximod的前药用于肿瘤的免疫治疗

NewLinkGenetics公司开发的indoximod是一个吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂,目前处于II期临床阶段,用于转移性乳腺癌和转移性前列腺癌的联合治疗。有证据显示,提高其生物利用度可能有助于其药效的提升,故该公司开发了一种indoximod的前药,NLG-802。该前药与indoximod均能够在T细胞增殖检测中恢复CD8+T细胞的增殖,并具有相似的活性。在大鼠的B16F10黑色素瘤细胞中,NLG-802显示出剂量依赖的抗肿瘤活性。在猴子体内,NLG-802的生物利用度比indoximod提高了10倍。使用与indoximod在临床研究中相似的胶囊制剂,NLG-802的暴露量比indoximod提高了36倍。在不同的物种中,该前药均可被迅速的吸收并代谢为原药indoximod。在毒性和安全性研究中,NLG-802在预计的人体用药剂量范围内表现出了良好的安全性。该前药用于晚期实体瘤患者的临床试验正在计划之中,预计以每日两次1801815毫克的剂量,以28天为一个循环进行12个月。(Mautino, M.R. et al. 108th Annu Meet Am Assoc Cancer Res(AACR) (April 1-5, Washington, D.C.) 2017, Abst 4076)。

2017418日,FDA加速批准Tecentriq用于不能接受顺铂化疗的膀胱癌患者

罗氏旗下的基因泰克公司宣布美国FDA加速批准了其Tecentriqatezolizumab)用于治疗无法采用顺铂化疗的晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者。Tecentriq之前已被批准用于治疗晚期mUC患者,或在任何含铂化疗期间或之后疾病仍有进展的mUC患者,或在新辅助型手术前和辅助手术后接受化疗后的12个月内疾病仍有进展的mUC患者。Tecentriq的获批是基于一项名为IMvigor210II期临床研究,这是一项开放标签多中心的单臂研究,旨在晚期mUC患者中评估该药的安全性和有效性,且不考虑PD-L1的表达量。此次加速批准的数据支持来自第1组受试者,包含有119名晚期或转移性mUC患者,他们无法接受含有顺铂的化疗或在新辅助型手术前和手术后化疗后至少12个月没有治疗或有疾病进展(ClinicalTrials.gov编号NCT02951767)。该组患者的主要临床终点,客观缓解率ORR23.5%。其中,PD-L1表达量低于5%的患者的ORR21.8%PD-L1表达量高于5%的患者的ORR28.1%。临床试验中主要的3-4级副作用为疲劳(8%),尿路感染(5%),贫血(7%),腹泻(5%),肌酐水平增加(5%),肠道阻塞,肝酶丙氨酸转氨酶增加(4%),低钠血症(15%),食欲下降(3%),败血症,背痛(3%),肾衰竭和低血压。其中,共有五名受试者(4.2%)由于经历败血症、心脏骤停、心肌梗塞、呼吸衰竭或呼吸窘迫导致死亡;另外一个病人(0.8%)在死亡时出现了疱疹性脑炎和疾病恶化。(基因泰克公司新闻稿)。

三、代谢类疾病

2017428日,FDA批准Brineura用于治疗CLN2疾病

FDA通过优先评审通道批准了BioMarin Pharmaceutical公司的酶替换药物Brineuracerliponase alfa)用于延缓3岁及以上患有晚期婴儿神经元类脂多糖脂褐质激素2型疾病(CLN2)的儿童患者的行走能力下降,也称为三肽基肽酶-1TPP1)缺乏症。Brineura是第一个通过FDA批准治疗此疾病的药物。CLN2是巴登氏病(Batten disease)的一个亚型。该药预计在6月初上市销售,目前已经开始市场推广。该公司与一家商业实验室合作提供一项免费的基因测试计划,以支持对此类患者进行早期测试。该药的获批依据了一项共有243-8岁不等患者参与的超过96周的非随机单臂的剂量递增临床研究,并与非治疗组进行自然历史对照。结果显示,治疗组患者没有发生行走能力下降的几率是非治疗组的13倍。在试验第96周时,22名用药组患者中有21人(95%)没有发生行走能力的下降,仅有1名提前终止治疗的患者被临床评定量表评判为运动机能下降。在自然历史对照组中,50%的患者都发生了运动机能的下降。两名打分最高的治疗组患者被排除在分析之外,他们在整个研究期间都能维持高分。在研究过程中,有两例患者发生了与接入设备相关的感染,经过使用抗生素和替换接入设备,病人得以继续进行Brineura的治疗。2例(8%)患者在Brineura注射后8小时内出现了低血压。患者在注射过程中或注射后发生的不良反应不需要通过改变治疗方案便可缓解,共有11名患者(46%)曾经报告了过敏反应。Brineura的主要副作用(发生率超过8%)为发热、心电图异常、脑脊液蛋白水平下降、呕吐、癫痫发作、过敏、脑脊液蛋白水平上升、血肿、头痛、易怒、胸膜积水、与设备相关的感染、心动过缓、神经过敏和低血压。随着该药的批准,FDA还发布了一份儿科罕见病优先评审券。最近,美国人用医疗产品委员会(CHMP)对Brineura用于治疗CLN2儿童患者的上市许可发表了积极的评价(参见2017424日的汤森路透药物快讯)。(BioMarinPharmaceutical新闻稿;FDA新闻稿)。

201746日,具有全新作用机制的新颖小分子PCSK9蛋白分泌抑制剂:R-IMPP

辉瑞制药的研究人员发表了关于PCSK9靶点的最新研究进展。PCSK9能够调节低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平,是一个与动脉粥样硬化和其他心血管疾病相关的风险因素。目前,PCSK9的单克隆抗体疗法是最有希望降低LDL-C的方法,且已被证明在人体内有效。最近,辉瑞的研究人员通过对内部化合物库的表型筛选发现了一个新颖的小分子PCSK9蛋白分泌抑制剂,R-IMPP,它具有如下的特性:在蛋白标记化学发光测试中的IC50值小于10mM,碱性磷酸酶非特异性分泌测试中的IC50值大于10mMATP细胞毒性大于10mM。在细胞功能实验中,R-IMPP抑制PCSK9分泌作用的IC50值为2mM。该化合物在大鼠肝微粒体中的清除率为916mL/min/kg。该化合物具有全新的作用模式,它能够选择性的结合于人类(而不是大肠杆菌)的80s核糖体复合物上,这与细胞功能实验中所得到的结果相一致。(Petersen, D. et al. 253rd AmChemSoc (ACS) Natl Meet (April 2-6, San Francisco) 2017, Abst MEDI 340)。

图为R-IMPP结构

四、肌肉骨骼和结缔组织疾病

201745日,BMS公司发现BMT-1438的前药有潜力用于治疗类风湿性关节炎

来自百时美施贵宝的研究人员发表了一系列具有更小副作用的选择性JAK抑制剂用于治疗类风湿性关节炎和其他自身免疫疾病的研究结果。其中,JAK1/3抑制剂BMT-1438在体外实验中表现出良好的效果。该化合物对JAK3IC501nMJAK1IC504nM,且对JAK2IC50=70 nM)和TYK2IC50 = 34 nM)具有选择性。由于较差的水溶性有可能限制其体内药效,研究人员设计了BMT-1438的磷酸盐前药化合物[I]。该前药在胶原性关节炎小鼠模型中显示了明显的疗效,且没有显示出对造血功能的副作用。上述结果说明该前药化合物[I]是一个可用于治疗类风湿性关节炎的潜在候选新药。(Spergel, S. et al. 253rd Am ChemSoc(ACS) Natl Meet (April 2-6, San Francisco) 2017, Abst MEDI 25)。

图为BMT-1438结构

图为BMT-1438的前药[I]的结构

2017412日,FDA批准了Ingrezza胶囊用于治疗成人迟发性运动障碍

NeurocrineBiosciences公司宣布FDA批准了旗下新药Ingrezzavalbenazine)胶囊用于治疗成人迟发性运动障碍(TD)。Ingrezza是一个新颖的选择性VMAT2抑制剂,也是FDA唯一批准的治疗成人TD的药物。临床数据显示,相比于安慰剂,Ingrezza的疗效显著,在6周的时间内可以显著、快速和有意义的改善迟发性运动障碍症状,且在48周内能对症状持续改善。在这些临床试验中,Ingrezza的耐受性很好,发生率大于5%的唯一不良反应是嗜睡,几率是安慰剂组的两倍;该药也不会加重患者的抑郁、自杀意念或行为安全。Ingrezza共在20多个临床试验中被超过1000个患者使用。Ingrezza将于下周在指定的药店上市销售,并在51日开始对医护人员进行推广。为了帮助TD患者使用IngrezzaNeurocrine Biosciences公司已经建立了名为INBRACE的病人支持计划。该项目将随着处方的开具进行,并与患者及其家属紧密配合。该支持计划旨在为患者提供个性化的产品帮助和服务。(NeurocrineBiosciences公司新闻稿;若想了解Ingrezzavalbenazine)的临床开发综述,请参考:Barquero, N. Drugs Today 2016, 52(12): 665.

图为Valbenazine结构

五、神经系统疾病

201744日,FDA批准了Austedo用于治疗与亨廷顿舞蹈症相关的舞蹈病症状

FDA批准了梯瓦公司旗下的Austedodeutetrabenazine,SD-809)用于治疗与亨廷顿舞蹈症相关的舞蹈病症状,该药将于3周内开始在美国销售。该药的获批依据来自于一项安慰剂对照的多中心随机双盲临床试验,共有90名患者参与(ClinicalTrials.gov编号NCT01795859)。数据表明,使用Austedo治疗的患者评分(Total MaximalChorea Scores)从基线到维持性终点大约提高了4.4个单位,而安慰剂组约为1.9个单位,这2.5单位的治疗效果具有明显的统计学意义。其中,患者评分的维持性终点是治疗第9周和第12周的打分平均值。治疗组患者在第13周(停药后一周)的打分恢复到了基线水平。Austedo是第一个被FDA批准的氘代药物,该药早些时候获得了美国的孤儿药认证。(梯瓦公司新闻稿)。

图为Deutetrabenazine结构

六、呼吸系统疾病

2017428日, 化合物RCM-1能够有效的抑制由室内尘螨和IL-13导致的杯状细胞分化,呼吸道受阻和肺部炎症反应

来自辛辛那提儿童医学中心的研究人员开发了一个新颖的FOXM1小分子抑制剂RCM-1,该化合物在小鼠暴露于过敏原后可以抑制杯状细胞的分化和过度的黏液产生。RCM-1可以有效且有选择性的降低小鼠和人类的FOXM1蛋白水平并能够在体内试验中降低由室内尘螨导致的肺部组织发炎。暴露于室内尘螨和白细胞介素13IL-13)的小鼠在使用RCM-1后,表现出了呼吸道阻力降低,肺顺应性增加和促炎细胞因子的下降。RCM-1在体外培养的呼吸道上皮细胞和小鼠体内均能够减少IL-13STAT6的信号传导,且可以阻断STAT6目标基因Spdef Foxa3的表达,这两者是杯状细胞分化的关键转录调节基因。这些发现证实了RCM-1能够有效的抑制和减轻由室内尘螨和IL-13引起的杯状细胞的分化,呼吸道受阻和肺部炎症反应。上述结果可以为FOXM1抑制剂用于治疗哮喘和其他慢性呼吸道疾病的临床试验提供基础。(Sun, L. et al. Sci Signal 2017,10(475): eaai8583)。

图为RCM-1结构

转载自:科睿唯安生命科学与制药(微信公众号)